Angiotensin II and Stretch Activate NADPH Oxidase to Destabilize Cardiac Kv4.3 Channel mRNA
Notice bibliographique
Résumé
Pathological and physiological hypertrophy of the heart is associated with decreased expression of the Kv4.3 transient outward current (Ito) channel. The downregulation of channel mRNA and protein, which may be proarrhythmic, is recapitulated with cultured neonatal rat ventricular myocytes treated with angiotensin II (Ang II). Here we show that the 4.9 kb 3' untranslated region (3' UTR) of the Kv4.3 channel transcript confers Ang II sensitivity to a promoter-reporter construct. In contrast, Kv4.2 and Kv1.5 3'-UTR sequences are insensitive to Ang II. Both Kv4.3 3'-UTR reporter mRNA and activity are decreased in Ang II-treated cardiac myocytes, in accordance with a decrease in mRNA stability. This regulation is mediated by Ang II type 1 (AT1) receptors and abolished by NADPH oxidase inhibitors and dominant negative rac. The Ang II effect is also blocked by expression of superoxide dismutase (SOD), but not catalase, showing that superoxide is required. Dominant negative subunits, enzyme inhibitors and hydrogen peroxide experiments show that the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 kinase pathway mediates downstream signaling from NADPH oxidase. Mechanical stretch also downregulates Kv4.3 3'-UTR reporter activity and this requires AT1 receptors and NADPH oxidase. Thus, activation of AT1 receptors by Ang II or stretch specifically destabilizes cardiac myocyte Kv4.3 channel mRNA by activating NADPH oxidase. These results link long-term control of cardiac K+ channel gene expression to a physiological reactive oxygen species signaling pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».