Crystal Structures of Human Muscle Fructose-1,6-Bisphosphatase: Novel Quaternary States, Enhanced AMP Affinity, and Allosteric Signal Transmission Pathway
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Notice bibliographique
Résumé
Fructose-1,6-bisphosphatase, a key enzyme in gluconeogenesis, is subject to metabolic regulation. The human muscle isozyme is significantly more sensitive towards the allosteric inhibitor, AMP, than the liver isoform. Here we report crystal structures and kinetic studies for wild-type human muscle Fru-1,6-Pase, the AMP-bound (1.6 Å), and product-bound complexes of the Q32R mutant, which was firstly introduced by an error in the cloning. Our high-resolution structure reveals for the first time that the higher sensitivity of the muscle isozyme towards AMP originates from an additional water-mediated, H-bonded network established between AMP and the binding pocket. Also present in our structures are a metaphosphate molecule, alternate conformations of Glu97 coordinating Mg(2+), and possible metal migration during catalysis. Although the individual subunit is similar to previously reported Fru-1,6-Pase structures, the tetrameric assembly of all these structures deviates from the canonical R- or T-states, representing novel tetrameric assemblies. Intriguingly, the concentration of AMP required for 50% inhibition of the Q32R mutant is increased 19-fold, and the cooperativity of both AMP and Mg(2+) is abolished or decreased. These structures demonstrate the Q32R mutation affects the conformations of both N-terminal residues and the dynamic loop 52-72. Also importantly, structural comparison indicates that this mutation in helix α2 is detrimental to the R-to-T conversion as evidenced by the absence of quaternary structural changes upon AMP binding, providing direct evidence for the critical role of helix α2 in the allosteric signal transduction.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle