Abstract 4921: Endothelial-targeted Expression of a Conditional Fas-fKBP Chimera in Transgenic Mice Establishes the Role of Lung Microvascular Apoptosis in Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal disorder characterized by pulmonary arteriolar remodeling and obliteration. Although its pathogenesis is still unclear, endothelial cell (EC) apoptosis has been suggested to be an initiating event in PAH, possibly leading directly to the degeneration of fragile precapillary arterioles. This study was to create a transgenic model of tritrable EC apoptosis to test the hypothesis that this is sufficient to induce the PAH phenotype. Methods: The Fas-Induced Apoptosis (FIA) construct contains the Fas cytoplasmic death domain fused with 2 copies of the FK506-binding peptide (FKBP) domain. This construct was targeted to ECs (i.e. EFIA) under the control of the Tie2 promoter and apoptosis was induced by a small molecule dimerizing agent, AP20187, which binds tightly to the FKBP domain. After in vitro validation of its activity, the EFIA gene construct was microinjected into fertilized oocytes in CD1 mice. Apoptosis was assessed by TUNEL staining and right ventricular systolic pressure (RVSP) and hypertrophy (RV/LV+septal weight) were determined with and without i.p. injection of AP20187. Results: EFIA transgenic mice appeared normal, however, administration of the AP20187 at 10 mg/kg/day for 2 weeks resulted in an increase in RVSP, which was greater in homozygous vs. heterozygous EFIA mice (37 ± 7 and 31 ± 7 mm Hg, respectively) compared WT mice either with or without AP20187 (26 ± 2 and 23 ± 2, respectively; p = 0.02). As well, there was a significant increase in right ventricular remodeling in homozygous EFIA mice treated with AP20187 compared to WT mice (RV/LV+ septal wt: 0.366 ±0.132 vs. 0.244 ± 0.048, respectively). AP20187 treatment also induced apoptosis in the peripheral lung (0.22 ± 0.05%) as well as in the kidney (9 ± 2%), which was significantly correlated with increases in RVSP. Of noted, increased lung cell proliferation, as evidenced by PCNA staining, was seen only in AP20187-treated EFIA mice. Conclusions: These results provide the first evidence that EC apoptosis is sufficient to produce PAH. This was characterized in EFIA mice by both increased peripheral lung apoptosis and reactive cellular proliferation, thus representing a new tool to further explore the pathogenesis of the lethal disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».