Abstract 3851: Killing of Kras mutant colon cancer cells by the αGBP cytokine, a physiological PI3K inhibitor therapeutically effective <i>in vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activating Kras mutations are the most frequent oncogenic mutations in human cancer. Numerous downstream pathways responsible for cell proliferation and cell survival have been shown to be deregulated by oncogenic Kras but there are no effective targeted therapies to date for Kras driven oncogenesis. Mutant-activated Kras defines a subset of patients for whom prognosis is poor and therapeutic options are limited. We demonstrate that αGBP, a cytokine produced by CD4+ and CD8+ activated T cells, which operates by inhibiting class IA and class IB PI3K, is a potent activator of apoptosis in Kras-mutant colorectal cancer cells, even when co-harboring mutant-activated PIK3CA. Mechanics initiate with inhibition of PI3K activity and Rac-independent actin reorganisation assignable to phosphoinositide changes at the plasma membrane. Cyclin E deregulation, arrest of DNA synthesis and Chk2 activation underscore events critical to the activation of intrinsic apoptosis. Clustering of CD95/Fas death receptors underscores events critical to the activation of extrinsic apoptosis. In nude mice we present the first evidence that tumor development is strongly inhibited. This first demonstration of therapeutic efficacy against Kras-mutant colon cancer suggests that Hu-r-αGBP may be therapeutically effective against other cancers harbouring activating Ras mutations. Wells, V. and Mallucci, L. (2009). Phosphoinositide 3-kinase targeting by the β-galactoside binding protein cytokine negates akt gene expression and leads aggressive breast cancer cells to apoptotic death. Breast Cancer Research 11, R2, 1-10. Wells, V., Downward, D. and Mallucci, L. (2007). Functional inhibition of PI3K by the αGBP molecule suppresses Ras-MAPK signalling to block cell proliferation. Oncogene 26, 7709-7714. Mallucci, L. and Wells, V. (2007). Alternative use of signaling by the αGBP cytokine in cell growth modulation and cancer control. From surveillance to therapy. In: Apoptosis, Cell Signaling and Human Diseases. Ed. R. Srivastava. The Humana Press Inc. Vol. I, 203-216. Patents US patent no. 7,994,113 granted August 9th 2011 PCT WO 2008/152392: Europe, Canada, Australia, Japan, published Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 3851. doi:1538-7445.AM2012-3851
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».