P1–085: The effect of APP mutations on BACE1 cleavage and APP processing
Notice bibliographique
Résumé
Neuritic plaque, formed by the deposition of amyloid β protein (Aβ), is one of hallmarks of Alzheimer's disease (AD). Aβ is produced from sequential cleavage of the amyloid β precursor protein (APP) by β- and γ-secretases. Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) is the β-secretase essential for Aβ generation. Dysregulation of BACE1 has been shown to play an important in AD pathogenesis and inhibition of BACE1-mediated Aβ generation may have therapeutic implications for AD treatment. Mutations in APP cause early onset of familial Alzheimer's Disease and most APP mutations are autosomal dominant mutations. Many of these pathogenic mutations resulted in abnormal APP processing. To study the effect of mutations in APP gene on BACE1 cleavage and APP processing, we constructed APP expression plasmids carrying mutations around Aβ N-terminus including Swedish, Italian and Icelandic. The mutant APP expression plasmids were transiently or stably transfected into HEK293 and SH-SY5Y cells as well as BACE1 stable cells. APP processing, Aβ production, and BACE1 cleavage pattern were examined by Western blot and ELISA assays. We found that BACE1 predominantly cleaved APP at the Glu11 site of Aβ domain to generate C89, and APP mutations differentially affected BACE1 cleavage site selection and altered C99/C89 ratio. These APP CTFβ pattern changes resulted in abnormal Aβ production. Our work provides new insights into how these APP mutations contribute to AD pathogenesis by altering BACE1 cleavages.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».