Conditional Cardiac Overexpression of Endothelin-1 Induces Inflammation and Dilated Cardiomyopathy in Mice
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Myocardial expression of endothelin-1 (ET-1) and its receptors ET(A) and ET(B) is increased in heart failure. However, the role of ET-1 and its signaling pathways in the pathogenesis of myocardial diseases is unclear. METHODS AND RESULTS: Human ET-1 cDNA was placed downstream of a promoter responsive to a doxycycline (DOX)-regulated transcriptional activator (tTA). This line (ET+) was bred with one harboring cardiac myocyte-restricted expression of tTA (alphaMHC-tTA). Myocardial ET-1 peptide levels were significantly increased in binary transgenic (BT, ET+/tTA+) compared with nonbinary transgenic (NBT, ET+/tTA-; ET-/tTA+; ET-/tTA-) or DOX-treated BT littermates (40.1+/-4.7 versus 2.6+/-1.2 fmol/mL, P<0.003). BT mice demonstrated progressive mortality between 5 and 11 weeks after DOX withdrawal, associated with left ventricular dilatation and contractile dysfunction (peak +dP/dT, 4673+/-468 versus 5585+/-658 mm Hg/s, P<0.05). An interstitial inflammatory infiltrate, including macrophages and T lymphocytes, was evident in the myocardium of BT mice, associated with sequential increases in nuclear factor-kappaB translocation and expression of tumor necrosis factor-alpha, interferon-gamma, interleukin-1 and interleukin-6. Significant prolongation of survival was observed with the combined ET(A)/ET(B) antagonist LU420627 (n=8, P<0.05) in BT mice but not the ET(A)-selective antagonist LU135252 (n=5, P=0.9), consistent with an important role for ET(B) in this model. CONCLUSIONS: These are the first data to demonstrate that cardiac overexpression of ET-1 is sufficient to cause increased expression of inflammatory cytokines and an inflammatory cardiomyopathy leading to heart failure and death.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».