Suicide gene therapy with an adenovirus expressing the fusion gene CD::UPRT in human glioblastomas: different sensitivities correlate with p53 status
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Several gene therapy strategies have been designed for cancer treatment. Intra-tumoral injection of adenoviruses expressing pro-drug-converting enzymes is one such strategy. Although the efficacy of these therapies was tested in animal models, little work has been devoted to the determination of critical variables for success. In this work, we aimed at better understanding variables that affect the cytosine deaminase::uracil phosphoribosyl transferase (CD::UPRT)-based strategy in two human glioblastomas. METHODS: We have constructed two adenoviruses expressing either CD or the fusion protein CD::UPRT. We have tested their anti-tumor activity in combination with 5-fluorocytosine (5-FC) in the glioblastoma cell lines U87 and U251, which are p53-wt and p53-deficient, respectively. Anti-tumor activity has also been investigated in spheroid structures. RESULTS: The superiority of CD::UPRT over CD was confirmed in both glioblastoma cells. We found that the pro-drug concentration required for anti-tumor activity was 9-fold higher in U251 than in U87, while multiplicity of infection (MOI) as low as 6 was sufficient to achieve 50% killing. Bystander activity was observed with as few as 2 and 6% transduced cells for U87 and U251, respectively. Differences in sensitivity between U87 and U251 were not due to differences in transduction, transgene expression, or intercellular transport, but were related to 5-FU sensitivity and p53 status. Also, it is noteworthy that, in contrast to U87, U251 spheroids barely responded to the treatment, whereas their monolayer counterparts were very sensitive. CONCLUSIONS: Our study has shown that p53 status is important for CD::UPRT/5-FC treatment. Moreover, this study demonstrated that the three-dimensional spheroid model is a more stringent in vitro model for suicide gene therapy evaluation than are monolayer cultures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».