P2‐114: Extracellular mitochondrial transcription factor A (Tfam) as a potential signaling molecule that promotes inflammation and induces microglia‐mediated neurotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Recent findings indicate that mitochondrial proteins released from injured or dying cells contain damage associated molecular patterns (DAMPs) that activate innate immune responses and promote inflammation in peripheral tissues. Given that chronic brain inflammation is linked to neuronal death in Alzheimer's disease (AD), we explored a potential role for mitochondrial DAMPs as signaling molecules that could activate microglia. Human THP-1 monocytic cells and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) prepared from healthy human donors were used to model microglia. An established cell culture model of neuroinflammation involving transfer of conditioned media from monocytic cells to human SH-SY5Y neuroblastoma cells was used to examine whether mitochondrial proteins promoted inflammation and caused monocyte-mediated neurotoxicity. In order to further explore specific mitochondrial proteins responsible for inducing inflammation, we made and tested purified recombinant human mitochondrial transcription factor A (Tfam), which is the mitochondrial homologue of high-mobility group box (HMGB1), a nuclear transcription factor recently implicated in neuroinflammation. Pro-inflammatory cytokine mRNA expression in THP-1 cells exposed to Tfam was also assessed by quantitative real-time PCR. Conditioned media from THP-1 cells stimulated for 48 h with isolated mitochondrial proteins (50-100 μg/ml) or Tfam (1.25-5 μg/ml) combined with interferon (IFN)-γ (150 U/ml) induced SH-SY5Y neuroblastoma cell death, which could be detected after 72 h incubation by the MTT assay (P<0.05). Tfam combined with IFN-γ also induced neurotoxic secretions from PBMCs. Tfam upregulated mRNA expression of interleukin (IL)-1β, IL-6, and IL-8 in THP-1 cells (P<0.05), an effect that was augmented (P<0.05) by costimulation with IFN-γ. Tfam was not directly cytotoxic to THP-1 or SH-SY5Y cells. Heating (95°C for 10 min) Tfam prior to stimulation of THP-1 cells significantly reduced its activity (P<0.05), while pre-treatment with polymixin B had no effect, indicating that the effects observed by using the recombinant protein were not due to endotoxin contamination. These findings indicate that mitochondrial DAMPS, in particular Tfam, could be detected by mononuclear phagocytes including microglia and have the potential to induce their neurotoxicity and pro-inflammatory cytokine secretion. Whether Tfam or other mitochondrial proteins released from damaged or dying neurons promote neuroinflammation in AD brain remains to be determined.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».