Alterations in the α2 isoform of Na,K-ATPase associated with familial hemiplegic migraine type 2
Notice bibliographique
Résumé
A number of missense mutations in the Na,K-ATPase alpha2 catalytic subunit have been identified in familial hemiplegic migraine with aura. Two alleles (L764P and W887R) showed loss-of-function, whereas a third (T345A) is fully functional but with altered Na,K-ATPase kinetics. This study describes two additional mutants, R689Q and M731T, originally identified by Vanmolkot et al. [Vanmolkot, K. R., et al. (2003) Ann. Neurol. 54, 360-366], which we show here to also be functional and kinetically altered. Both mutants have reduced catalytic turnover and increased apparent affinity for extracellular K(+). For both R689Q and M731T, sensitivity to vanadate inhibition is decreased, suggesting that the steady-state E(1) <==> E(2) poise of the enzyme is shifted toward E(1). Whereas the K'(ATP) is not affected by the R689Q replacement, the M731T mutant has an increase in apparent affinity for ATP. Analysis of the structural changes effected by T345A, R689Q, and M731T mutations, based on homologous replacements in the known crystal structure of the sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase, provides insights into the molecular bases for the kinetic alterations. It is suggested that the disease phenotype is the consequence of lowered molecular activity of the alpha2 pump isoform due to either decreased K(+) affinity (T345A) or catalytic turnover (R689Q and M731T), thus causing a delay in extracellular K(+) clearance and/or altered localized Ca(2+) handling/signaling secondary to reduced activity in colocalized Na(+)/Ca(2+) exchange.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».