P4‐159: Lrp9, a New Player in Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Amyloid-β peptide (Aβ) production and accumulation in the brain is a central event in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Aβ is derived from the amyloid precursor proteins (APP) by sequential proteolysis by enzymes called secretases. These enzymes are localized in different compartments in the cells and the transport of APP to these specific compartments leads to its cleavage by the secretases. Therefore understanding how APP is moved around is central to developing therapies for AD treatment. Various members of the LDLR family (LRP1, SorLA) have been found to interact with APP and to regulate its trafficking and processing. We recently characterized a new member of the LDLR family called LRP9 which cycles between the trans-Golgi Network (TGN) and endosomes. LRP9 C-tail is unique since it contains two DXXLL motifs (that bind clathrin adaptors GGAs) that are crucial for LRP9 trafficking since their mutation (DXXAA) caused a redistribution of LRP9 to the endosomes and plasma membrane. LRP9 homology to the sorting receptor SorLA that shuttles APP between the TGN and endosomes leads us to hypothesize that LRP9 is a functional APP receptor involved in APP trafficking and processing. Studies were performed in CHO cells stably expressing APP alone or together with LRP9 wild-type or DXXAA mutant. The distribution of APP and LRP9 was analyzed using confocal microscopy. Interactions were tested by immunoprecipitation. APP level, half-life and maturation were studied by western blots and 35S-methionine pulse-chase assays. Confocal microscopy studies showed that LRP9 colocalizes with APP at the TGN. Expression of LRP9-DXXAA mutant led to a redistribution of APP from the TGN to early endosomes. Immunoprecipitation studies indicated an interaction of APP with both the cytoplasmic and luminal domain of LRP9. Furthermore, overexpression of LRP9 wild-type decreased the cellular levels of APP as well as its maturation. To assess the functional importance of LRP9 on APP, we are presently analyzing the generation of APP processing products. Our data show that LRP9 binds to APP and modulates its intracellular distribution as well as its maturation, strengthening the potential role of LRP9 as a novel APP sorting receptor.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».