Correctors Enhance Maturation of ΔF508 CFTR by Promoting Interactions between the Two Halves of the Molecule
Notice bibliographique
Résumé
Deletion of Phe508 in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (DeltaF508 CFTR) causes cystic fibrosis. CFTR consists of two homologous halves with each containing a nucleotide-binding domain (NBD) and a transmembrane domain (TMD). DeltaF508 CFTR appears to be trapped in an incompletely folded state. Small molecules (correctors) promote folding of DeltaF508 CFTR with relatively low efficiency. Understanding the mechanism of repair may lead to the development of more effective correctors. Here we tested the effect of correctors and the DeltaF508 mutation on interactions between the halves of CFTR when expressed as separate polypeptides. Glycosylation of C-half CFTR was defective when expressed alone as a mixture of core and unglycosylated proteins was detected. Coexpression of C-half CFTR with either wild-type N-half or DeltaF508/N-half CFTR, however, increased the amount of core-glycosylated protein, but only coexpression with wild-type N-half promoted maturation of C-half CFTR (Endo H resistant). This suggested that the DeltaF508 mutation inhibited some interactions between N-half and C-half CFTRs. Interaction of A52-tagged wild-type N-half or DeltaF508/N-half CFTR with histidine-tagged C-half CFTR was then followed by nickel-chelate chromatography. Coexpression of A52-tagged wild-type N-half or DeltaF508/N-half CFTR with histidine-tagged C-half CFTR resulted in the wild-type N-half CFTR but not DeltaF508/N-half CFTR protein being retained on the column. Coexpression of DeltaF508/N-half and C-half CFTR in the presence correctors VX-325 and corr-4a, however, restored interactions between the two halves. An interaction that was restored was that between NBD1 and TMD2 as the correctors restored cross-linking of mutant DeltaF508/NBD1(V510C)/TMD2(A1067C). Therefore, correctors promote proper interactions between the two halves of CFTR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».