Abstract LB-198: Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ependymomas are the third most common childhood brain tumor. These tumors arise throughout the nervous system, but in children, are most common within posterior fossa (PF). Treatment consists of surgery and radiation, as chemotherapy has demonstrated little to no survival benefit. We have shown previously that PF ependymomas are divided into two clinically and molecularly distinct subtypes, termed Group A and Group B. While Group B tumors, which have a favorable outcome (5 year survival ∼95%) and are characterized by increased copy number alterations (CNAs), Group A tumours have a poor prognosis (5 year survival ∼20%) and have few somatic CNAs. To discover somatic SNVs of PF ependymomas, we performed whole genome-, and whole exome-sequencing of 47 PF ependymomas including matched germline DNA (27 PFA, and 20 PFB). In addition, we analysed DNA methylation patterns in a discovery cohort of 79 ependymomas using methyl-binding domain-2 (MBD2) protein recovery followed by hybridization to Nimblegen 385K CpG Island Promoter Plus microarrays (MBD2-chip). Unsupervised consensus clustering of CpG methylation profiles yielded in principle two distinct subtypes of posterior fossa ependymomas (Group A and B) respectively, in a pattern highly similar to that yielded by unsupervised clustering of gene expression profiles. We validated our findings in a non-overlapping cohort of 48 PF ependymomas using an orthogonal technology (Illumina Infinium450k methylation arrays). To uncover additional epigenetic alteration we performed whole genome bisulphite-sequencing in 6 tumors and H3K27me3 ChIP-seq in 11 primary PF ependymomas. Unlike some other childhood malignancies, the rate of somatic SNVs was extremely low in PF ependymomas, with an average of 5.0 somatic non-synonymous SNVs per exome across the entire cohort. While devoid of recurrent SNVs and focal copy number aberrations, poor prognosis Group A ependymomas exhibit a CpG island methylator phenotype (CIMP+). Further, transcriptional silencing driven by CpG methylation converges exclusively on targets of the polycomb repressor complex 2 (PRC2) that represses expression of differentiation genes through tri-methylation of H3K27. CIMP positive PF ependymomas (Group A) are responsive to clinical drugs that target either DNA or H3K27 methylation both in vitro and in vivo. We conclude that epigenetic modifiers are the first rational therapeutic candidates for this deadly malignancy, which is epigenetically deregulated but genetically bland. Since epigenetic modulators are already approved drugs, this therapeutic strategy could be rapidly repurposed to treat children with ependymoma. Citation Format: Hendrik Witt, Steve C. Mack, Stefan M. Pfister, Andrey Korshunov, Michael D. Taylor, Ependymoma Collaborative Consortium. Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr LB-198. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-LB-198
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».