A novel β-adrenergic response element regulates both basal and agonist-induced expression of cyclin-dependent kinase 1 gene in cardiac fibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac fibrosis, a known risk factor for heart disease, is typically caused by uncontrolled proliferation of fibroblasts and excessive deposition of extracellular matrix proteins in the myocardium. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) is involved in the control of G2/M transit phase of the cell cycle. Here, we showed that isoproterenol (ISO)-induced cardiac fibrosis is associated with increased levels of CDK1 exclusively in fibroblasts in the adult mouse heart. Treatment of primary embryonic ventricular cell cultures with ISO (a nonselective β-adrenergic receptor agonist) increased CDK1 protein expression in fibroblasts and promoted their cell cycle activity. Quantitative PCR analysis confirmed that ISO increases CDK1 transcription in a transient manner. Further, the ISO-responsive element was mapped to the proximal -100-bp sequence of the CDK1 promoter region using various 5'-flanking sequence deletion constructs. Sequence analysis of the -100-bp CDK1 minimal promoter region revealed two putative nuclear factor-Y (NF-Y) binding elements. Overexpression of the NF-YA subunit in primary ventricular cultures significantly increased the basal activation of the -100-bp CDK1 promoter construct but not the ISO-induced transcription of the minimal promoter construct. In contrast, dominant negative NF-YA expression decreased the basal activity of the minimal promoter construct and ISO treatment fully rescued the dominant negative effects. Furthermore, site-directed mutagenesis of the distal NF-Y binding site in the -100-bp CDK1 promoter region completely abolished both basal and ISO-induced promoter activation of the CDK1 gene. Collectively, our results raise an exciting possibility that targeting CDK1 or NF-Y in the diseased heart may inhibit fibrosis and subsequently confer cardioprotection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».