7,8-Dichloro-1-oxo-β-carbolines as a Versatile Scaffold for the Development of Potent and Selective Kinase Inhibitors with Unusual Binding Modes
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Development of both potent and selective kinase inhibitors is a challenging task in modern drug discovery. The innate promiscuity of kinase inhibitors largely results from ATP-mimetic binding to the kinase hinge region. We present a novel class of substituted 7,8-dichloro-1-oxo-β-carbolines based on the distinct structural features of the alkaloid bauerine C whose kinase inhibitory activity does not rely on canonical ATP-mimetic hinge interactions. Intriguingly, cocrystal structures revealed an unexpected inverted binding mode and the presence of halogen bonds with kinase backbone residues. The compounds exhibit excellent selectivity over a comprehensive panel of human protein kinases while inhibiting selected kinases such as the oncogenic PIM1 at low nanomolar concentrations. Together, our biochemical and structural data suggest that this scaffold may serve as a valuable template for the design and development of specific inhibitors of various kinases including the PIM family of kinases, CLKs, DAPK3 (ZIPK), BMP2K (BIKE), and others.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle