Phospholipid Regulates the Activation of Factor X by Tissue Factor/Factor VIIa (TF/VIIa) via Substrate and Product Interactions
Notice bibliographique
Résumé
Although the phospholipid requirement for tissue factor (TF) activity has been well-established, the mechanism by which the surface regulates enzymatic activity remains unclear. We added phospholipid vesicles to already relipidated TF (30/70 PS/PC) and found that added lipid can both enhance and inhibit the rate of factor X (F.X) activation. Using active-site-inhibited F.Xa we demonstrate that F.Xa is a more potent inhibitor of TF/VIIa at lower lipid concentrations, and that this inhibition is attributable to high surface occupancy by F.Xa near the enzyme. We also find that exactly twice as many F.Xa molecules are bound to a lipid surface at saturation as F.X, and that a dimer model of F.Xa binding to the lipid can account for the experimentally observed, preferential binding of F.Xa (compared to F.X) to phospholipid surfaces. We manipulated the amount of phospholipid available to each TF molecule by controlling vesicle size and the number of TF molecules per vesicle and found that, as the 2D radius of phospholipid available to each TF molecule was increased, the observed k(cat) increased hyperbolically toward a maximum or "true k(cat)". At a 2D lipid radius of approximately 37 nm, the observed k(cat) was 50% of the "true k(cat)". Thus, phospholipid surface serves as a conduit for F.X presentation and F.Xa removal, and the rate at which F.Xa leaves the vicinity of the enzyme, either by lateral diffusion or desorption from the surface, regulates the rate of F.X activation. We argue that these findings require reevaluation of existing models of coagulation.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».