Unrestrained p38 MAPK Activation in <i>Dusp1/4</i> Double-Null Mice Induces Cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are activated in the heart by disease-inducing and stress-inducing stimuli, where they participate in hypertrophy, remodeling, contractility, and heart failure. A family of dual-specificity phosphatases (DUSPs) directly inactivates each of the MAPK terminal effectors, potentially serving a cardioprotective role. OBJECTIVE: To determine the role of DUSP1 and DUSP4 in regulating p38 MAPK function in the heart and the effect on disease. METHODS AND RESULTS: Here, we generated mice and mouse embryonic fibroblasts lacking both Dusp1 and Dusp4 genes. Although single nulls showed no molecular effects, combined disruption of Dusp1/4 promoted unrestrained p38 MAPK activity in both mouse embryonic fibroblasts and the heart, with no change in the phosphorylation of c-Jun N-terminal kinases or extracellular signal-regulated kinases at baseline or with stress stimulation. Single disruption of either Dusp1 or Dusp4 did not result in cardiac pathology, although Dusp1/4 double-null mice exhibited cardiomyopathy and increased mortality with aging. Pharmacological inhibition of p38 MAPK with SB731445 ameliorated cardiomyopathy in Dusp1/4 double-null mice, indicating that DUSP1/4 function primarily through p38 MAPK in affecting disease. At the cellular level, unrestrained p38 MAPK activity diminished cardiac contractility and Ca2+ handling, which was acutely reversed with a p38 inhibitory compound. Poor function in Dusp1/4 double-null mice also was partially rescued by phospholamban deletion. CONCLUSIONS: Our data demonstrate that Dusp1 and Dusp4 are cardioprotective genes that play a critical role in the heart by dampening p38 MAPK signaling that would otherwise reduce contractility and induce cardiomyopathy.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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