P4‐290: Calcineurin disrupts fast axonal transport independently of tau in beta‐amyloid oligomer‐treated hippocampal neurons
Notice bibliographique
Résumé
Disruption of fast axonal transport (FAT) is an early pathological event in Alzheimer's disease (AD).We have shown that soluble amyloid beta oligomers (AβOs), a causative agent of AD, impede FAT of dense core vesicles (DCVs) through a NMDA glutamate receptor-dependent mechanism that is mediated by glycogen synthase kinase 3-beta (GSK3β). AβOs also induce hyperphosphorylation of the axonal microtubule-associated protein, tau; however, it is controversial how this protein disrupts transport. Our recent data shows that AβOs reduce DCV transport similarly in neurons from wild-type and tau knockout mice, and that these defects occur without concomitant microtubule destabilization. This suggests that tau is insufficient for transport disruption; rather, defects may result from activation of intracellular calcium signaling cascades that negatively regulate FAT. Unregulated calcium influx through NMDARs persistently elevates cytosolic calcium and activates the calcium/calmodulin-dependent phosphatase, calcineurin (CaN). A ctivated CaN relieves inhibition of protein phosphatase 1 (PP1), which in turn activates GSK3β; thus, we investigated whether CaN mediates A β O-induced transport disruption independently of tau. We treated hippocampal neurons from wild-type and tau knockout mice with A βOs and subsequently inhibited CaN with FK506. DCV transport was assessed by live cell imaging of fluorescently-tagged brain-derived neurotrophic factor (BDNF-mRFP). Microtubule stability was verified by semi-quantitative immunocytochemistry. To detect changes in CaN activity and assess their impact on PP1 signaling, we employed an in vitro phosphatase assay and immunoblot analyses of CaN fragmentation and inhibitor-1 (I1), a CaN substrate that enables PP1 activation when dephosphorylated. Inhibition of CaN activity reversed A β O-induced transport defects in wild-type and tau knockout neurons. Induction and rescue of transport defects were unaccompanied by changes in post-translational tubulin modifications that confer or indicate stability. CaN activity and I1 dephosphorylation were elevated by A β Os, reduced by FK506 alone, and normalized in the presence of both agents. No changes in calpain-mediated truncation of CaN were detected, indicating that CaN is activated primarily through non-excitotoxic calcium signaling in our studies. A β Os impair BDNF transport independently of tau by activating CaN. Our findings suggest a novel role for calcium signaling in transport regulation and challenge a requirement for tau in AβO-induced transport disruption and toxicity.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».