Oncogenes induce the cancer-associated fibroblast phenotype: Metabolic symbiosis and “fibroblast addiction” are new therapeutic targets for drug discovery
Notice bibliographique
Résumé
Metabolic coupling, between mitochondria in cancer cells and catabolism in stromal fibroblasts, promotes tumor growth, recurrence, metastasis, and predicts anticancer drug resistance. Catabolic fibroblasts donate the necessary fuels (such as L-lactate, ketones, glutamine, other amino acids, and fatty acids) to anabolic cancer cells, to metabolize via their TCA cycle and oxidative phosphorylation (OXPHOS). This provides a simple mechanism by which metabolic energy and biomass are transferred from the host microenvironment to cancer cells. Recently, we showed that catabolic metabolism and "glycolytic reprogramming" in the tumor microenvironment are orchestrated by oncogene activation and inflammation, which originates in epithelial cancer cells. Oncogenes drive the onset of the cancer-associated fibroblast phenotype in adjacent normal fibroblasts via paracrine oxidative stress. This oncogene-induced transition to malignancy is "mirrored" by a loss of caveolin-1 (Cav-1) and an increase in MCT4 in adjacent stromal fibroblasts, functionally reflecting catabolic metabolism in the tumor microenvironment. Virtually identical findings were obtained using BRCA1-deficient breast and ovarian cancer cells. Thus, oncogene activation (RAS, NFkB, TGF-β) and/or tumor suppressor loss (BRCA1) have similar functional effects on adjacent stromal fibroblasts, initiating "metabolic symbiosis" and the cancer-associated fibroblast phenotype. New therapeutic strategies that metabolically uncouple oxidative cancer cells from their glycolytic stroma or modulate oxidative stress could be used to target this lethal subtype of cancers. Targeting "fibroblast addiction" in primary and metastatic tumor cells may expose a critical Achilles' heel, leading to disease regression in both sporadic and familial cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».