Downregulation of stromal BRCA1 drives breast cancer tumor growth via upregulation of HIF-1α, autophagy and ketone body production
Notice bibliographique
Résumé
Our recent studies have mechanistically demonstrated that cancer-associated fibroblasts (CAFs) produce energy-rich metabolites that functionally support the growth of cancer cells. Also, several authors have demonstrated that DNA instability in the tumor stroma greatly contributes to carcinogenesis. To further test this hypothesis, we stably knocked-down BRCA1 expression in human hTERT-immortalized fibroblasts (shBRCA1) using an shRNA lentiviral approach. As expected, shBRCA1 fibroblasts displayed an elevated growth rate. Using immunofluorescence and immunoblot analysis, shBRCA1 fibroblasts demonstrated an increase in markers of autophagy and mitophagy. Most notably, shBRCA1 fibroblasts also displayed an elevation of HIF-1α expression. In accordance with these findings, shBRCA1 fibroblasts showed a 5.5-fold increase in ketone body production; ketone bodies function as high-energy mitochondrial fuels. This is consistent with the onset of mitochondrial dysfunction in BRCA1-deficient fibroblasts. Conversely, after 48 h of co-culturing shBRCA1 fibroblasts with a human breast cancer cell line (MDA-MB-231 cell), mitochondrial activity was enhanced in these epithelial cancer cells. Interestingly, our preclinical studies using xenografts demonstrated that shBRCA1 fibroblasts induced an ~2.2-fold increase in tumor growth when co-injected with MDA-MB-231 cells into nude mice. We conclude that a BRCA1 deficiency in the tumor stroma metabolically promotes cancer progression, via ketone production.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».