Mendelian randomisation applied to drug development in cardiovascular disease: a review
Notice bibliographique
Résumé
Despite increased expenditure, productivity of the pharmaceutical industry has decreased and currently 90% of developed molecules entering phase II and phase III clinical trials fail to gain regulatory approval. Most of these failures are due to lack of therapeutic efficacy rather than lack of safety, suggesting that drug development failures may often be due to poor drug target validation. Currently, drug targets are largely validated using in vitro assays and animal models which may not translate well to human disease. Emerging methods from human genetics, such as Mendelian randomisation (MR), can enable the validation of putative biomarker drug targets in humans prior to the initiation of clinical trials. MR studies can provide evidence as to whether genetically determined levels of a biomarker influence disease aetiology, enabling investigators to infer whether the biomarker is causal. We review the extent to which MR techniques may be helpful in biomarker validation by assessing the concordance between the results from MR studies and phase III clinical trials for lipid therapy in cardiovascular disease. Our findings show that concordance is highest when MR provides evidence suggesting that a biomarker is not causal. In contrast, there are many examples of clinical trials that still failed despite targeting confirmed causal biomarkers. We discuss why such trials may not succeed, despite evidence for causality in MR studies, and outline important limitations when using MR for biomarker validation in drug development. Nonetheless, given the current inefficiencies in drug development, MR methods have potential to improve the success rate of drug development and ultimately the delivery of new molecules to clinical care.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».