Mitochondrial and Axonal Abnormalities Precede Disruption of the Neurofilament Network in a Model of Charcot-Marie-Tooth Disease Type 2E and Are Prevented by Heat Shock Proteins in a Mutant-Specific Fashion
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in NEFL encoding the light neurofilament subunit (NFL) cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2E (CMT2E), which affects both motor and sensory neurons. We expressed the disease-causing mutants NFL and NFL in motor neurons of dissociated spinal cord-dorsal root ganglia and demonstrated that they are incorporated into the preexisting neurofilament network but eventually disrupt neurofilaments without causing significant motor neuron death. Importantly, rounding of mitochondria and reduction in axonal diameter occurred before disruption of the neurofilament network, indicating that mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of CMT2E, as well as to CMT caused by mitofusin mutations. Heat shock proteins (HSPs) are involved in the formation of the neurofilament network and in protecting cells from misfolded mutant proteins. Cotransfection of HSPB1 with mutated NEFL maintained the neurofilament network, axonal diameter, and mitochondrial length in motor neurons expressing NFL, but not NFL. Conversely, HSPA1 cotransfection was effective in motor neurons expressing NFL, but not NFL. Thus, there are NFL mutant-specific differences in the ability of individual HSPs to prevent neurofilament abnormalities, reduction in axonal caliber, and disruption of mitochondrial morphology in motor neurons. These results suggest that HSP inducers have therapeutic potential for CMT2E but that their efficacy would depend on the profile of HSPs induced and the type of NEFL mutation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».