Impairment of HERG K+ Channel Function by Tumor Necrosis Factor-α
Notice bibliographique
Résumé
Congestive heart failure (CHF) is associated with susceptibility to lethal arrhythmias and typically increases levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and its receptor, TNFR1. CHF down-regulates rapid delayed-rectifier K(+) current (I(Kr)) and delays cardiac repolarization. We studied the effects of TNF-alpha on cloned HERG K(+) channel (human ether-a-go-go-related gene) in HEK293 cells and native I(Kr) in canine cardiomyocytes with whole-cell patch clamp techniques. TNF-alpha consistently and reversibly decreased HERG current (I(HERG)). Effects of TNF-alpha were concentration-dependent, increased with longer incubation period, and occurred at clinically relevant concentrations. TNF-alpha had similar inhibitory effects on I(Kr) and markedly prolonged action potential duration (APD) in canine cardiomyocytes. Immunoblotting analysis demonstrated that HERG protein level was slightly higher in canine hearts with tachypacing-induced CHF than in healthy hearts, and TNF-alpha slightly increased HERG protein level in CHF but not in healthy hearts. In cells pretreated with the inhibitory anti-TNFR1 antibody, TNF-alpha lost its ability to suppress I(HERG), indicating a requirement of TNFR1 activation for HERG suppression. Vitamin E or MnTBAP (Mn(III) tetrakis(4-benzoic acid) porphyrin chloride), a superoxide dismutase mimic) prevented, whereas the superoxide anion generating system xanthine/xanthine oxidase mimicked, TNF-alpha-induced I(HERG) depression. TNF-alpha caused robust increases in intracellular reactive oxygen species, and vitamin E and MnTBAP abolished the increases, in both HEK293 cells and canine ventricular myocytes. We conclude that the TNF-alpha/TNFR1 system impairs HERG/I(Kr) function mainly by stimulating reactive oxygen species, particularly superoxide anion, but not by altering HERG expression; the effect may contribute to APD prolongation by TNF-alpha and may be a novel mechanism for electrophysiological abnormalities and sudden death in CHF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».