Differential β-Arrestin–Dependent Conformational Signaling and Cellular Responses Revealed by Angiotensin Analogs
Notice bibliographique
Résumé
The angiotensin type 1 receptor (AT1R) and its octapeptide ligand, angiotensin II (AngII), engage multiple downstream signaling pathways, including those mediated by heterotrimeric guanosine triphosphate-binding proteins (G proteins) and those mediated by β-arrestin. Here, we examined AT1R-mediated Gα(q) and β-arrestin signaling with multiple AngII analogs bearing substitutions at position 8, which is critical for binding to the AT1R and its activation of G proteins. Using assays that discriminated between ligand-promoted recruitment of β-arrestin to the AT1R and its resulting conformational rearrangement, we extend the concept of biased signaling to include the analog's propensity to differentially promote conformational changes in β-arrestin, two responses that were differentially affected by distinct G protein-coupled receptor kinases. The efficacy of AngII analogs in activating extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 correlated with the stability of the complexes between β-arrestin and AT1R in endosomes, rather than with the extent of β-arrestin recruitment to the receptor. In vascular smooth muscle cells, the ligand-induced conformational changes in β-arrestin correlated with whether the ligand promoted β-arrestin-dependent migration or proliferation. Our data indicate that biased signaling not only occurs between G protein- and β-arrestin-mediated pathways but also occurred at the level of the AT1R and β-arrestin, such that different AngII analogs selectively engaged distinct β-arrestin conformations, which led to specific signaling events and cell responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».