Cannabinoid-induced tolerance is associated with a CB1 receptor G protein coupling switch that is prevented by ultra-low dose rimonabant
Notice bibliographique
Résumé
The analgesic effect of opioids is enhanced, and tolerance is attenuated, by ultra-low doses (nanomolar to picomolar) of an opioid antagonist, an effect that is mediated by preventing the receptor from coupling to Gs proteins. Recently, we demonstrated a cannabinoid-opioid interaction at the ultra-low dose level, suggesting that the effect might not be specific to opioid receptors. The purpose of this study was to examine, both behaviorally and mechanistically, whether the cannabinoid CB1 receptor was also sensitive to ultra-low dose effects. Antinociception was tested in rats after an injection of either vehicle, the CB1 receptor agonist WIN 55 212-2 (WIN), an ultra-low dose of the CB1 receptor antagonist rimonabant (SR 141716), or a combination of WIN and the ultra-low-dose rimonabant. In the acute experiment, tail-flick latencies were recorded at 10-min intervals for 90 min; in the chronic experiment, tail-flick latencies were recorded 10 min after a daily injection over 7 days. Ultra-low dose rimonabant extended the duration of WIN-induced antinociception. WIN produced maximal tolerance by day 7, whereas WIN+ultra-low dose rimonabant continued to produce strong antinociception, demonstrating that ultra-low dose rimonabant prevented the development of WIN-induced tolerance. Animals chronically treated with WIN alone had CB1 receptors predominantly coupling to Gs receptors in the striatum, whereas the vehicle, ultra-low dose rimonabant, and WIN+ultra-low dose rimonabant groups had CB1 receptors predominantly coupling to Gi receptors. Cannabinoid-induced tolerance is thus associated with a G protein coupling switch from the inhibitory Gi protein to the excitatory Gs protein, an effect which is prevented by the ultra-low dose rimonabant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».