FORETINIB IS EFFECTIVE THERAPY FOR METASTATIC SONIC HEDGEHOG MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: (blind field). METHODS: Expression profiling, molecular subgrouping and analysis of somatic copy number alterations were conducted on multiple independent cohorts of patient tumour samples to examine intermediates of the MET signaling pathway in medulloblastoma. To examine the in vitro and in vivo effects of foretinib treatment; MET signalling biochemical analysis; migration and invasion assays; and foretinib pharmacokinetic studies were performed. Medulloblastoma xenografts and transgenic mouse models were used to evaluate foretinib treatment in vivo. RESULTS: We analyzed three large non-overlapping cohorts of medulloblastoma patients (discovery cohort, n = 199; validation cohort 1, n = 439; validation cohort 2, n = 285) and demonstrated that cMET, known to be involved in tumor progression and dissemination, is a marker of sonic hedgehog (SHH) medulloblastoma. Importantly, immunohistochemical analysis of activated cMET (phosphorylated cMET) in another independent patient cohort (n = 385) revealed that cMET activation correlates with increased tumor relapse and a poor survival in pediatric patients with SHH medulloblastomas, thus defining a subset of patients that may benefit from cMET targeted therapy. We show that foretinib, an FDA approved inhibitor of cMET, suppresses cMET activation, decreases proliferation and induces apoptosis, both in medulloblastoma cell lines and in SHH medulloblastoma xenografts. Furthermore foretinib penetrates the blood-brain barrier and is effective both in the primary and in the metastatic compartments. Treatment of mouse xenografts and of an aggressive transgenic model of metastatic SHH medulloblastoma with foretinib reduced primary medulloblastoma growth, decreased the incidence of metastases by 36% and increased survival by 45%. CONCLUSIONS: Our results provide strong rationale for advancing foretinib into clinical trials for SHH-driven medulloblastomas. SECONDARY CATEGORY: Tumor Biology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».