Abstract 4050: Progesterone receptor signaling induces cellular senescence in ovarian cancer cells.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Despite major advancements in surgical techniques and chemotherapeutics, over 90% of women with advanced ovarian cancer die with recurrent disease, due to the emergence of chemo-resistant tumors (Bukowski et al 2007). In recent years, the progesterone receptor (PR) has become an attractive target in ovarian cancer. PR is typically expressed in normal ovarian surface epithelial (OSE) cells, but the detection of PR mRNA and protein decreases during the transformation to malignancy. However, up to 35% of ovarian tumors express abundant PR. Several independent studies have indicated that the expression of PR in ovarian tumors is associated with longer progression-free survival in ovarian cancer patients (Hempling et al 1998, Munstedt et al 2000, Sinn et al 2011). The detailed molecular mechanisms of PR expression in OSE cells and its anti-tumorigenic effects remain poorly understood. To study the suppressive role of PR in ovarian cancer in the absence of added estrogen (i.e. needed to stimulate PR expression), we created ES-2 ovarian cancer cells stably expressing vector control or GFP-tagged PR-B. Unmodified ER+/PR+ PEO4 ovarian cancer cells were included to validate our findings. Progestin stimulation (R5020; 10 nM) of ES-2 cells stably expressing GFP-PR inhibited the formation of large colonies in soft-agar assays, but yielded a significant increase in the number of viable, very small colonies relative to vehicle-treated and PR-null cohorts. Continuous treatment with R5020 induced cellular senescence characterized by altered cellular morphology, senescence-associated β-galactosidase activity, irreversible G1 cell-cycle arrest, and upregulation of the cell-cycle inhibitor, p21, as well as the Forkhead-box transcription factor, FOXO1. Notably, both PR-B and FOXO1 were detected within the same PRE-containing regions of the p21 upstream promoter. Stable knock-down using lentiviral shRNAs targeting FOXO1 inhibited progestin-induced p21 expression and blocked the development of senescence, suggesting that progestin-induced cellular senescence in PR+ ovarian cancer cells is mediated by FOXO1-dependent p21 expression. Overall, these findings support the concept of PR as a tumor suppressor in ovarian cancer cells that exhibits its inhibitory effects by inducing cellular senescence. Clinical targeting of the PR-FOXO1-p21 signaling pathway may provide a useful strategy to induce irreversible cell cycle arrest and sensitize ovarian cancer cells to existing chemotherapies as part of combination therapy. (This work was supported by grants from the Minnesota Ovarian Cancer Alliance (MOCA), the Cancer Biology Training Grant (NIH T32 CA009138), and the University of Minnesota Clinical and Translational Science Institute (CTSI) F&T Pilot Grant.) Citation Format: Caroline H. Diep, Nathan J. Charles, C. Blake Gilks, Steve E. Kalloger, Peter A. Argenta, Carol A. Lange. Progesterone receptor signaling induces cellular senescence in ovarian cancer cells. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 4050. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-4050
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».