Lecithin:Cholesterol Acyltransferase Deficiency Protects against Cholesterol-induced Hepatic Endoplasmic Reticulum Stress in Mice
Notice bibliographique
Résumé
We recently reported that lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) knock-out mice, particularly in the LDL receptor knock-out background, are hypersensitive to insulin and resistant to high fat diet-induced insulin resistance (IR) and obesity. We demonstrated that chow-fed Ldlr-/-xLcat+/+ mice have elevated hepatic endoplasmic reticulum (ER) stress, which promotes IR, compared with wild-type controls, and this effect is normalized in Ldlr-/-xLcat-/- mice. In the present study, we tested the hypothesis that hepatic ER cholesterol metabolism differentially regulates ER stress using these models. We observed that the Ldlr-/-xLcat+/+ mice accumulate excess hepatic total and ER cholesterol primarily attributed to increased reuptake of biliary cholesterol as we observed reduced biliary cholesterol in conjunction with decreased hepatic Abcg5/g8 mRNA, increased Npc1l1 mRNA, and decreased Hmgr mRNA and nuclear SREBP2 protein. Intestinal NPC1L1 protein was induced. Expression of these genes was reversed in the Ldlr-/-xLcat-/- mice, accounting for the normalization of total and ER cholesterol and ER stress. Upon feeding a 2% high cholesterol diet (HCD), Ldlr-/-xLcat-/- mice accumulated a similar amount of total hepatic cholesterol compared with the Ldlr-/-xLcat+/+ mice, but the hepatic ER cholesterol levels remained low in conjunction with being protected from HCD-induced ER stress and IR. Hepatic ER stress correlates strongly with hepatic ER free cholesterol but poorly with hepatic tissue free cholesterol. The unexpectedly low ER cholesterol seen in HCD-fed Ldlr-/-xLcat-/- mice was attributable to a coordinated marked up-regulation of ACAT2 and suppressed SREBP2 processing. Thus, factors influencing the accumulation of ER cholesterol may be important for the development of hepatic insulin resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».