Primer Unblocking and Rescue of DNA Synthesis by Azidothymidine (AZT)-resistant HIV-1 Reverse Transcriptase
Notice bibliographique
Résumé
Azidothymidine (AZT) is a widely used inhibitor of type 1 human immunodeficiency virus reverse transcriptase (RT) that acts as chain terminator. Upon treatment, mutations conferring AZT resistance to RT are gradually selected. It has been shown that resistant RT is able to unblock the AZT-terminated primer by an ATP-dependent mechanism. However, this resistance mechanism has only been demonstrated for DNA-dependent DNA elongation. Here, we compared the AZT resistance of mutant RT during DNA elongation on DNA and RNA templates. We showed that, during DNA elongation, primer unblocking and rescue of DNA synthesis take place with similar rate constants on DNA and RNA templates. However, the fraction of a primer eventually repaired during RNA-dependent DNA synthesis is 2x lower compared with that of DNA-dependent synthesis, leading to reduced resistance. We also compared the initiation of reverse transcription, which uses tRNA(3)(Lys) as a primer and displays characteristic kinetic features, and the subsequent RNA-dependent elongation. Unlike during elongation, resistant RT was unable to unblock the AZT-terminated primer during initiation of (-) DNA strand synthesis. Our results demonstrate that the efficiency of primer unblocking conferred by the AZT resistance mutations greatly vary during the different steps of the provirus synthesis. These results also suggest that inhibitors specifically targeting the initiation of reverse transcription might prove to be advantageous, as compared with elongation inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».