Structure-guided modification and optimization of antibody VRC07
Notice bibliographique
Résumé
Eliciting a neutralizing human antibody against HIV-1 still remains to be elusive. Nevertheless, a number of studies have reported isolation of potent and broadly reactive antibodies against HIV-1 from HIV-1 infected patient serum. Antibody VRC01 is one of these kinds that binds to the CD4 binding site of gp120 and neutralizes the viruses. Recently, we identified antibody VRC07, which is more potent and broadly reactive anti-HIV-1 antibody than its derivative, VRC01. In this study, we determined the crystal structure of gp120 in complex with VRC07 and utilized mechanistic insights and structure-guided modification to increase potency and breadth. A four amino acid insertion in the CDR H3 loop of VRC07 provided for more extensive contacts with gp120 than with VRC01. The structure also revealed that residue Gly54 of VRC07 could be replaced with amino acids with bulky side chains to mimic residue Phe43 of CD4. Indeed, all VRC07 variants, in which Gly54 was replaced with Arg, Leu, Phe, Trp, or Tyr, showed enhanced affinity to a panel of different HIV-1 gp120s. Furthermore, most of these Gly54 alterations showed enhanced potency and breadth against a panel of clade B and C viruses in TZM-bl cell-based neutralization assay. Crystal structures of gp120 in complexes with these VRC07 Gly54 variants confirmed that their side chains mimicked Phe43 of CD4. Computational analysis of the VRC07-gp120 interface in the crystal structure identified residues Ile30 and Ser58 as likely targets for improvement (with Gln and Asn, respectively). These changes introduced additional hydrogen bonds to the VRC07-gp120 interfaces and further enhanced VRC07 potency. Thus, our optimization of antibody VRC07 demonstrated that a structure-guided approach can be used to increase both antibody potency and breath. The optimized VRC07 developed here can be used as the basis for further structure-guided improvement or for optimization via in vitro selection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».