O3‐07‐02: Bradykinin B1 receptor blockade in the treatment of Alzheimer's disease: improvement of cognitive and cerebrovascular functions and reduction of amyloidosis
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is characterized not only by a cerebrovascular pathology, amyloidosis and cognitive deficits, but also by neuroinflammation that involves the kallikrein-kinin system. Strong evidence suggests that Bradykinin (BK) and its inducible receptor B1 (B1r) may be involved in AD. Previous experiments showed that the memory deficits triggered by intracerebral injection of beta-amyloid (Ab) could be reduced by blockade of B1r. We propose that B1r are induced in the brain of AD patients and that they contribute to the development of the disease. To test our hypothesis, we used adult transgenic mice (APPSwe, Ind; J20 line) that display several salient features of AD. We studied by immunocytochemistry the distribution of B1r in brain and its association with Ab deposits and activated glia. We then attempted to reverse the cognitive and vascular deficits with the brain-penetrant B1r antagonist SSR240612 (10 mg/kg/day, 5 and 10 weeks). Learning and memory were tested in the Morris water maze. Cerebral blood flow (CBF) response evoked by whisker stimulation was monitored by laser Doppler flowmetry. Vasomotor responses were evaluated on isolated pressurized segments of middle cerebral artery using online videomicroscopy. Amyloid plaques burden and tissue levels of Ab were measured using Thioflavin-S staining, anti-Ab immunolabelling and ELISA. B1r appeared increased in APP mice, particularly in the hippocampus, where double immunostaining showed its expression by activated astrocytes (GFAP), but not microglia (CD11b), surrounding Ab deposits. Learning and memory were significantly improved after 5 and 10 weeks of SSR240612 treatment. These treatments also ameliorated evoked CBF responses. Both treatments completely rescued dilations to acetylcholine. In treated wild-type (WT) mice, however, contractions induced by endothelin-1 and NO synthesis inhibition were significantly reduced compared to untreated WT. BK elicited a biphasic response (contraction followed by relaxation) in all groups, with a tendency to constrict and dilate more in APP and treated WT mice, respectively. Finally, soluble Ab1-42 levels and Ab plaque load were significantly reduced in the brain of APP mice after both treatments. Together, these data support a role of the kallikrein-kinin system in the pathogenesis of AD, and suggest that it may represent a new therapeutic target.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».