Keratin mutations in patients with epidermolysis bullosa simplex: correlations between phenotype severity and disturbance of intermediate filament molecular structure
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Epidermolysis bullosa simplex (EBS) is an inherited skin disorder caused by mutations in the keratin 5 (KRT5) and keratin 14 (KRT14) genes, with fragility of basal keratinocytes leading to epidermal cytolysis and blistering. OBJECTIVES: In this study, we characterized mutations in KRT5 and KRT14 genes in patients with EBS and investigated their possible structure-function correlations. MATERIALS AND METHODS: Mutations were characterized using polymerase chain reaction (PCR) and DNA sequencing. Further, to explore possible correlations with function, the structural effects of the mutations in segment 2B of KRT5 and KRT14 and associated with EBS in our patients, as well as those reported previously, were modelled by molecular dynamics with the aid of the known crystal structure of the analogous segment of human vimentin. RESULTS: We have identified mutations in the KRT5 and KRT14 genes in 16 of 23 families affected by EBS in the Czech Republic. Eleven different sequence variants were found, of which four have not been reported previously. Novel mutations were found in two patients with the EBS-Dowling-Meara variant (EBS-DM) [KRT14-p.Ser128Pro and KRT14-p.Gln374_Leu387dup(14)] and in three patients with localized EBS (KRT14-p.Leu136Pro and KRT5-p.Val143Ala). Molecular dynamics studies show that the mutations p.Glu411del and p.Ile467Thr perturb the secondary alpha-helical structure of the mutated polypeptide chain, the deletion p.Glu411del in KRT14 has a strong but only local influence on the secondary structure of KRT14, and the structural impact of the mutation p.Ile467Thr in KRT5 is spread along the helix to the C-terminus. In all the other point mutations studied, the direct structural impact was significantly weaker and did not destroy the alpha-helical pattern of the secondary protein structure. The changes of 3-D structure of the KRT5/KRT14 dimer induced by the steric structural impact of the single point mutations, and the resulting altered inter- and intramolecular contacts, are spread along the protein helices to the protein C-terminus, but the overall alpha-helical character of the secondary structure is not destroyed and the atomic displacements induced by mutations cause only limited-scale changes of the quaternary structure of the dimer. CONCLUSIONS: The results of molecular modelling show relationships between patients' phenotypes and the structural effects of individual mutations.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».