Abberant α-Synuclein Confers Toxicity to Neurons in Part through Inhibition of Chaperone-Mediated Autophagy
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The mechanisms through which aberrant alpha-synuclein (ASYN) leads to neuronal death in Parkinson's disease (PD) are uncertain. In isolated liver lysosomes, mutant ASYNs impair Chaperone Mediated Autophagy (CMA), a targeted lysosomal degradation pathway; however, whether this occurs in a cellular context, and whether it mediates ASYN toxicity, is unknown. We have investigated presently the effects of WT or mutant ASYN on the lysosomal pathways of CMA and macroautophagy in neuronal cells and assessed their impact on ASYN-mediated toxicity. METHODS AND FINDINGS: Novel inducible SH-SY5Y and PC12 cell lines expressing human WT and A53T ASYN, as well as two mutant forms that lack the CMA-targeting motif were generated. Such forms were also expressed in primary cortical neurons, using adenoviral transduction. In each case, effects on long-lived protein degradation, LC3 II levels (as a macroautophagy index), and cell death and survival were assessed. In both PC12 and SH-SY5Y cycling cells, induction of A53T ASYN evoked a significant decrease in lysosomal degradation, largely due to CMA impairment. In neuronally differentiated SH-SH5Y cells, both WT and A53T ASYN induction resulted in gradual toxicity, which was partly dependent on CMA impairment and compensatory macroautophagy induction. In primary neurons both WT and A53T ASYN were toxic, but only in the case of A53T ASYN did CMA dysfunction and compensatory macroautophagy induction occur and participate in death. CONCLUSIONS: Expression of mutant A53T, and, in some cases, WT ASYN in neuronal cells leads to CMA dysfunction, and this in turn leads to compensatory induction of macroautophagy. Inhibition of these lysosomal effects mitigates ASYN toxicity. Therefore, CMA dysfunction mediates aberrant ASYN toxicity, and may be a target for therapeutic intervention in PD and related disorders. Furthermore, macroautophagy induction in the context of ASYN over-expression, in contrast to other settings, appears to be a detrimental response, leading to neuronal death.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».