Serine and Threonine β-Lactones: A New Class of Hepatitis A Virus 3C Cysteine Proteinase Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Hepatitis A virus (HAV) 3C enzyme is a cysteine proteinase essential for viral replication and infectivity and represents a target for the development of antiviral drugs. A number of serine and threonine beta-lactones were synthesized and tested against HAV 3C proteinase. The D-N-Cbz-serine beta-lactone 5a displays competitive reversible inhibition with a K(i) value of 1.50 x 10(-6) M. Its enantiomer, L-N-Cbz-serine beta-lactone 5b is an irreversible inactivator with k(inact) = 0.70 min(-1), K(Iota) = 1.84 x 10(-4) M and k(inact)/K(Iota) = 3800 M(-1) min(-1). Mass spectrometry and HMQC NMR studies using (13)C-labeled 5b show that inactivation of the enzyme occurs by nucleophilic attack of the cysteine thiol (Cys-172) at the beta-position of the oxetanone ring. Although the N-Cbz-serine beta-lactones 5a and 5b display potent inhibition, other related analogues with an N-Cbz side chain, such as the five-membered ring homoserine gamma-lactones 14a and 14b, the four-membered ring beta-lactam 33, 2-methylene oxetane 34, cyclobutanone 36, and 3-azetidinone 39, fail to give significant inhibition of HAV 3C proteinase, thus demonstrating the importance of the beta-lactone ring for binding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».