Abstract LB-234: A comparative genomic approach for identifying synthetic lethal interactions in human cancer.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Synthetic lethal interactions enable a novel approach for discovering specific genetic vulnerabilities in cancer cells that can be exploited for the development of therapeutics. This concept has recently been exploited in the development of PARP inhibitors as novel chemotherapeutics for breast cancer. While PARP is not essential in normal cells, BRCA mutant cells are dependent on it for their survival. This led to the successful treatment of BRCA mutant tumors of the breast, ovary, and prostate with the oral PARP inhibitor, olaparib. Therapeutic strategies based on such synthetic-lethal (SL) interactions can enable drug targeting of cancer-specific alterations for otherwise undruggable tumor suppressors. Large-scale analyses of genetic interaction networks in model organisms like yeast suggest that disease-specific networks should not only give rise to destructive phenotypes (e.g. uncontrolled cell growth), but will also present unique vulnerabilities that can be exploited for novel therapies. Despite successes in model organisms such as yeast, discovering synthetic lethal interactions on a large scale in human cells remains a significant challenge. We have used a combination of computational and experimental approach whereby yeast interactions between human orthologs are filtered by cancer association and prioritized by genomic features, and candidates from the prioritized list are then validated in human cell lines using an RNA interference approach. As a proof of principle, we utilized this approach to discover two previously unknown synthetic lethal/sick interactions, one between SMARCB1 (yeast SNF5) and PSMA4 (yeast PRE9), and another between ASPSCR1 (yeast UBX4) and PSMC2 (yeast RPT1) based on shRNA double knock-down in normal human fibroblast cells. These interactions suggest potentially new therapeutic targets for SMARCB1 and ASPSCR1 mutated cancers, and more broadly, illustrate the potential of this cross-species approach. Citation Format: Michael K. Asiedu, Raamesh Deshpande, Mitchell Klebig, Shari Sutor, Elena Kuzmin, Jeff Piotrowski, Seung Ho Shin, Michael Costanzo, Charles Boone, Dennis A. Wigle, Chad L Myers. A comparative genomic approach for identifying synthetic lethal interactions in human cancer. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr LB-234. doi:10.1158/1538-7445.AM2013-LB-234
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».