Abstract CT404: Phase I/II study of VAL-083 in patients with recurrent glioblastoma multiforme
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Median survival for patients with recurrent glioblastoma multiforme (GBM) is less than 6 months. Front-line systemic therapy is temozolomide, but chemo-resistance due to O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) activity has been implicated in poor outcomes. VAL-083 is a structurally unique bi-functional DNA alkylating small molecule drug that crosses the blood-brain barrier and accumulates in brain tumor tissue. Previous human clinical studies by several investigators have suggested that VAL-083 has anti-tumor activity against a broad range of tumor types including GBM. In preclinical in vitro studies, VAL-083 demonstrated activity in a wide range of cancer cell lines, including pediatric and adult GBM cell lines and GBM cancer stem cells. Notably, due to crosslink formation on N7 of guanine, VAL-083 overcomes chemo-resistance to MGMT in vitro. In light of extensive safety data from several clinical trials and promising efficacy signals in CNS tumors, DelMar initiated a new clinical study to determine the safety, tolerability, pharmacokinetics, anti-tumor activity in patients with recurrent GBM. This is an open-label, single-arm Phase I/II dose-escalation study in patients with histologically-confirmed initial diagnosis of malignant GBM. The study utilizes a 3+3 dose-escalation design. Patients receive VAL-083 i.v. on days 1, 2, and 3 of a 21 day cycle. GBM patients have previously been treated with surgery and/or radiation, if appropriate, and must have failed both bevacizumab and temozolomide, unless contraindicated. In the ongoing trial, cohorts 1 through 4 (10 mg/m2) have completed the trial successfully with no drug-related serious adverse events (SAEs), and maximum tolerated dose (MTD) was not yet reached. Enrollment for Cohort 5 (20 mg/m2) has been initiated. Pharmacokinetic analyses show dose-dependent increase in exposure with a short 1-2 hour plasma half-life and a Cmax of <200 ng/ml at 10 mg/m2. Historical data suggests a long half-life in the cerebrospinal fluid (CSF) (>20 hours) with preferential accumulation to brain tumor tissue. MGMT status of patients and drug concentration in the CSF are being evaluated when possible. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01478178 Citation Format: Kent C. Shih, Manish R. Patel, Jeffrey Bacha, Dennis M. Brown, William J. Garner, Anne Steino, Richard S. Schwartz, Sarath Kanekal, Mike Li, Lorena M. Lopez, Howard A. Burris. Phase I/II study of VAL-083 in patients with recurrent glioblastoma multiforme. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr CT404. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-CT404
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».