Blockade of HERG cardiac K<sup>+</sup> current by antifungal drug miconazole
Notice bibliographique
Résumé
1. Miconazole, an imidazole antifungal agent, is associated with acquired long QT syndrome and ventricular arrhythmias. Miconazole increases the plasma concentration of QT-prolonging drugs by inhibiting the hepatic cytochrome P450 metabolic pathway, but whether it has direct effects on cardiac ion channels has not been elucidated. 2. To determine the mechanism underlying these clinical findings, we investigated the effect of miconazole on human ether-a-go-go-related gene (HERG) K+ channels. 3. HERG channels were heterologously expressed in human embryonic kidney 293 (HEK293) cells and whole-cell currents were recorded using a patch-clamp technique (23 degrees C). 4. Miconazole inhibited HERG peak tail current in a concentration-dependent manner (0.4-40 microM) with an IC50 of 2.1 microM (n=3-5 cells at each concentration, Hill coefficient 1.2). HERG block was not frequency-dependent. It required channel activation, occurred rapidly, and had very slow dissociation properties. 5. The activation curve was shifted in a negative direction (V(1/2): -9.5+/-2.3 mV in controls and -15.3+/-2.4 mV after 4 microM miconazole, P<0.05, n=6). Miconazole did not change other channel kinetics (activation, deactivation, onset of inactivation, recovery from inactivation, steady-state inactivation). 6. The S6 domain mutation, F656C, abolished the inhibitory action of miconazole on HERG current indicating that miconazole preferentially binds to an aromatic amino-acid residue within the pore-S6 region. 7. Our findings indicate that miconazole causes HERG channel block by binding to a common drug receptor, and this involves preferential binding to activated channels. Thus, miconazole prolongs the QT interval by direct inhibition of HERG channels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».