Microsatellite unstable colorectal cancer cell lines with truncating TGFβRII mutations remain sensitive to endogenous TGFβ
Notice bibliographique
Résumé
Disruptions to the TGFbeta signalling pathway have been implicated in most human adenocarcinomas. As cancers progress, many acquire resistance to the growth-suppressing properties of TGFbeta while retaining sensitivity to its tumour-promoting effects. Microsatellite unstable colorectal cancers (MSI-H CRCs) possess truncating mutations in the type II TGFbeta receptor (TGFbetaRII) gene that have been assumed to render these tumours insensitive to TGFbeta. However, numerous reports of TGFbetaRII bypass exist and this study was thus undertaken in order to clarify the true extent of TGFbeta sensitivity in MSI-H CRCs. Using stimulation with exogenous TGFbeta, we demonstrated that, while MSI-H CRCs are capable of binding soluble TGFbeta, two out of three cell lines examined remain refractory to its signalling effects. In contrast, use of a specific inhibitor of the type I TGFbeta receptor (TGFbetaRI) revealed that all remain sensitive to signalling by endogenously produced TGFbeta. Specifically, autocrine signalling via TGFbetaRI mediates constitutive activation of Smad2 as well as repression of Erk signalling. Real-time PCR confirmed that these effects are sufficient to affect the expression level of various TGFbeta-modulated genes. An invasion assay revealed that autocrine TGFbetaRI signalling also promotes the invasion capacity of MSI-H CRCs to an extent similar to that seen in their non-MSI-H counterparts. Independent TGFbetaRI signalling, however, has no effect on the rate of proliferation of MSI-H CRC cells. Together, these results demonstrate that MSI-H CRC cell lines are not completely refractory to TGFbeta, despite lacking functional TGFbetaRII. In addition to clarifying the true consequences of natural TGFbetaRII loss and the independent function of TGFbetaRI, our results highlight the selective nature of TGFbeta resistance developed by cancers.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».