TGF-β1 Regulation of Multidrug Resistance P-glycoprotein in the Developing Male Blood-Brain Barrier
Notice bibliographique
Résumé
P-glycoprotein (P-gp), an efflux transporter encoded by the abcb1 gene, protects the developing fetal brain. Levels of P-gp in endothelial cells of the blood-brain barrier (BBB) increase dramatically during the period of peak brain growth. This is coincident with increased release of TGF-β1 by astrocytes and neurons. Although TGF-β1 has been shown to modulate P-gp activity in a number of cell types, little is known about how TGF-β1 regulates brain protection. In the present study, we hypothesized that TGF-β1 increases abcb1 expression and P-gp activity in fetal and postnatal BBB in an age-dependent manner. We found TGF-β1 to potently regulate abcb1 mRNA and P-gp function. TGF-β1 increased P-gp function in brain endothelial cells (BECs) derived from fetal and postnatal male guinea pigs. These effects were more pronounced earlier in gestation when compared with BECs derived postnatally. To investigate the signaling pathways involved, BECs derived at gestational day 50 and postnatal day 14 were exposed to ALK1 and ALK5 inhibitors and agonists. Through inhibition of ALK5, we demonstrated that ALK5 is required for the TGF-β1 effects on P-gp function. Activation of ALK1, by the agonist BMP-9, produced similar results to TGF-β1 on P-gp function. However, TGF-β1 signaling through the ALK1 pathway is age-dependent as dorsomorphin, an ALK1 inhibitor, attenuated TGF-β1-mediated effects in BECs derived at postnatal day 14 but not in those derived at gestational day 50. In conclusion, TGF-β1 regulates P-gp at the fetal and neonatal BBB and both ALK5 and ALK1 pathways are implicated in the regulation of P-gp function. Aberrations in TGF-β1 levels at the developing BBB may lead to substantial changes in fetal brain exposure to P-gp substrates, triggering consequences for brain development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».