Abstract B99: Dysregulation of HMGCR and the mevalonate pathway in human cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The importance of cancer metabolism has been appreciated for many years, but the intricacies of how metabolic pathways and oncogenic events overlap remains unclear. By understanding how metabolism contributes to tumorigenesis, we will be able to target these fundamental biochemical pathways and impact patient care. The mevalonate (MVA) pathway, paced by its rate-limiting enzyme, hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR), is a metabolic pathway required for the generation of a number of fundamental end-products including cholesterol and isoprenoids. Despite being subject to years of extensive research from the perspective of coronary artery disease, the contribution of the MBA pathway to human cancer remains largely unexplored. Intriguingly, we show that high mRNA levels of 5/6 MVA pathway genes, including HMGCR, correlate with poor prognosis in a meta-analysis of six large expression microarray datasets of primary breast cancer. Indeed, we show that deregulated expression of HMGCR, full-length or splice-variant, increases anchorage-independent growth and tumorigenesis of transformed cells when plated in soft agar or grown as xenografts, respectively. Moreover, we also show that ectopic expression of deregulated HMGCR drives tumorigenesis of non-transformed breast cells a well as normal murine myeloid progenitors. Advancing these studies to an independent tumor-type (multiple-myeloma), shows that loss of the classic feedback response to the blockbuster drugs known as statins, which inhibit HMGCR, further defines dysregulation of the MVA pathway. In addition, we show that this loss of feedback regulation distinguishes the subset of tumor cells that are highly sensitive to statin-induced apoptosis. Taken together, our results suggest that HMGCR is a candidate metabolic oncogene and provides molecular rationale for further exploring HMGCR inhibitors as anticancer agents. Citation Information: Mol Cancer Ther 2009;8(12 Suppl):B99.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».