Novel CYP2A6 variants identified in African Americans are associated with slow nicotine metabolism in vitro and in vivo
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Nicotine, the main addictive ingredient in tobacco, is metabolically inactivated to cotinine primarily by the hepatic enzyme CYP2A6. Considerable genetic variation in the CYP2A6 gene results in large variation in the rates of nicotine metabolism, which in turn alters smoking behaviours (e.g. amount of cigarettes smoked, risk for dependence and success in smoking cessation). The aim of this study was to identify and characterize novel variants in CYP2A6. MATERIALS AND METHODS: The CYP2A6 gene from African American phenotypically slow nicotine metabolizers was sequenced and seven novel variants were identified [CYP2A6*39 (V68M), CYP2A6*40 (I149M), CYP2A6*41 (R265Q), CYP2A6*42 (I268T), CYP2A6*43 (T303I), CYP2A6*44 (E390K), CYP2A6*44 (L462P)]. Variants were introduced into a bi-cistronic cDNA expression construct containing CYP2A6 and P450 oxidoreductase and assessed for protein expression, enzymatic activity and stability as evaluated using western blotting and nicotine metabolism. Genotyping assays were developed and allelic frequencies were assessed in 534 African Americans. RESULTS: The variants showed significantly lower protein expression (P<0.001) when compared with the wild-type as well as reduced metabolism of nicotine to cotinine when controlling for cDNA expression using P450 oxidoreductase (P<0.001). The variants also showed reduced stability at 37°C. Allelic frequencies ranged from 0.1 to 0.6% with a collective genotype frequency of 3.2%; the impact in vitro correlated significantly with in-vivo activity (R(2)=0.40-0.48, P<0.05). Together, those with a novel variant had significantly lower nicotine metabolism in vivo than those without genetic variants (P<0.01). CONCLUSION: Here, we identified a number of novel variants with reduced/loss of CYP2A6 activity, increasing our understanding of CYP2A6 genetic variability.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».