[K+]o-dependent change in conformation of the HERG1 long QT mutation N629D channel results in partial reversal of the in vitro disease phenotype
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: We hypothesized that exposure of N629D/wildtype channels to transient increases in [K(+)](o) could alter the conformation of the outer vestibule and thus reverse the disease phenotype. N629D is a recently described mutation of the HERG1 gene that causes familial long QT syndrome. This mutation alters the pore signature sequence resulting in loss of K(+) selectivity. Previous studies have reported that enforced occupancy of [K(+)](o) at sites near the selectivity filter alters the conformation/folding of the outer vestibule of the Kv2.1 channel. METHODS: Since the long QT syndrome is manifest in individuals who are heterozygous for this HERG trait, we co-expressed N629D and the wildtype at equimolar concentrations. RESULTS: Co-expression of N629D/wildtype in Xenopus oocytes and mammalian cells resulted in a channel with a positive shift in reversal potential and a loss in the outward tail current, relative to the wildtype. Exposure of the N629D/wildtype to transient increases in [K(+)](o) from 5 to 40 mM/l changed the tail current from inward to outward during repolarization and restored the reversal potential to values similar to the wildtype. These findings in Xenopus oocytes were also seen when N620D/wildtype channels were expressed in mammalian cells. These [K(+)](o)-dependent changes persisted for hours after the [K(+)](o) was returned to 2.5 mM. This potential therapeutic effect began with increases in [K(+)](o) from 2.5 to 5 mM. CONCLUSIONS: This study reports a novel therapeutic strategy and mechanism to partially restore physiologic function in this HERG LQTS mutation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».