The effect of methoxsalen on nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) metabolism in vivo
Notice bibliographique
Résumé
Nicotine is metabolized to the inactive metabolite cotinine by cytochrome P450 2A6. NNK, or 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, is a potent procarcinogen shown to be activated to a reactive mutagenic metabolite by the enzyme CYP2A6. We studied the effect of inhibiting CYP2A6 on smoking behavior and metabolism of the procarcinogen NNK. In study 1, abstinent smokers (n=7) received methoxsalen (a potent CYP2A6 inhibitor), 30-50 mg orally, one-half hour before three subcutaneous nicotine injections (31 microg/kg) were given at hourly intervals. Methoxsalen increased mean plasma nicotine by 47% (p<.01) and mean nicotine area under the curve (AUC) by 63% (p<.0001); and decreased nicotine clearance by 39% (p<.0001), relative to placebo. In study 2, smokers (n=11) were told to maintain their same number of cigarettes smoked while receiving methoxsalen, 10 mg orally three times daily for 3 days. On day 3 of methoxsalen treatment, a 29% increase in plasma nicotine/expired-air CO (an index of smoke exposure) (p=0.03) was observed. Urinary levels of trans 3'-hydroxycotinine (metabolized by CYP2A6 from cotinine) also were decreased (p<.0001), and significantly more NNK was metabolized to the inactive NNAL-glucuronide (1.04+/-0.54 pmol/mg on day 1 to 1.37+/-0.74 pmol/mg on day 4, p<.01) relative to placebo. Thus, treatment with the CYP2A6 inhibitor methoxsalen in vivo increases the routing of NNK to the inactive NNAL-glucuronide and decreases smoking. CYP2A6 inhibition may have potential as an exposure reduction or cessation strategy in tobacco dependence.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,009 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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