Synergistic antileukemic action of a combination of inhibitors of DNA methylation and histone methylation
Notice bibliographique
Résumé
DNA methylation and histone methylation are both involved in epigenetic regulation of gene expression and their dysregulation can play an important role in leukemogenesis. Aberrant DNA methylation has been reported to silence the expression of tumor suppressor genes in leukemia. Overexpression of the histone methyltransferase, EZH2, a subunit of the polycomb group repressive complex 2 (PRC2), was observed to promote oncogenesis. This is due to aberrant gene silencing by the trimethylation of histone H3 lysine 27 (H3K27me3) by EZH2. Since both these epigenetic silencing events are reversible, they are interesting targets for chemotherapeutic intervention by using an inhibitor of DNA methylation, such as 5-aza-2'-deoxcytidine (5-AZA-CdR), and 3-deazaneplanocin-A (DZNep), an inhibitor of the EZH2. Human HL-60 and murine L1210 leukemic cells exposed in vitro to 5-AZA-CdR and DZNep in combination showed a synergistic loss of clonogenicity in a colony assay as compared to each agent alone. This positive chemotherapeutic interaction was also observed in mice with L1210 leukemia. Quantitative PCR showed that the combination also produced a remarkable synergistic activation of the tumor suppressor genes, CDKN1A and FBXO32. Microarray analysis showed that 5-AZA-CdR plus DZNep produced a synergistic activation of >150 genes. Our results indicate that 5-AZA-CdR plus DZNep can reactivate target genes that are silenced by two distinct epigenetic mechanisms leading to a loss of the proliferative potential of leukemic cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».