Identification of Distinct Conformations of the Angiotensin-II Type 1 Receptor Associated with the Gq/11 Protein Pathway and the β-Arrestin Pathway Using Molecular Dynamics Simulations
Notice bibliographique
Résumé
Biased signaling represents the ability of G protein-coupled receptors to engage distinct pathways with various efficacies depending on the ligand used or on mutations in the receptor. The angiotensin-II type 1 (AT 1 ) receptor, a prototypical class A G protein-coupled receptor, can activate various effectors upon stimulation with the endogenous ligand angiotensin-II (AngII), including the G q/11 protein and β-arrestins. It is believed that the activation of those two pathways can be associated with distinct conformations of the AT 1 receptor. To verify this hypothesis, microseconds of molecular dynamics simulations were computed to explore the conformational landscape sampled by the WT-AT 1 receptor, the N111G-AT 1 receptor (constitutively active and biased for the G q/11 pathway), and the D74N-AT 1 receptor (biased for the β-arrestin1 and -2 pathways) in their apo-forms and in complex with AngII. The molecular dynamics simulations of the AngII-WT-AT 1 , N111G-AT 1 , and AngII-N111G-AT 1 receptors revealed specific structural rearrangements compared with the initial and ground state of the receptor. Simulations of the D74N-AT 1 receptor revealed that the mutation stabilizes the receptor in the initial ground state. The presence of AngII further stabilized the ground state of the D74N-AT 1 receptor. The biased agonist [Sar 1 ,Ile 8 ]AngII also showed a preference for the ground state of the WT-AT 1 receptor compared with AngII. These results suggest that activation of the G q/11 pathway is associated with a specific conformational transition stabilized by the agonist, whereas the activation of the β-arrestin pathway is linked to the stabilization of the ground state of the receptor. Background: The N111G and D74N mutations bias the AT 1 receptor for the G q/11 and β-arrestin pathways, respectively. Results: Structural rearrangements of theAT 1 receptor are induced by the N111G mutation and AngII. Conclusion: Activation of the G q/11 and β-arrestin pathways is associated with a decreased and increased stability, respectively, of the ground state of the receptor. Significance: Distinct conformations of AT 1 receptor are associated with distinct pathways.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».