Pseudoproline-Containing Analogues of Morphiceptin and Endomorphin-2: Evidence for a<i>Cis</i>Tyr−Pro Amide Bond in the Bioactive Conformation
Notice bibliographique
Résumé
Analogues of the opioid peptides [D-Phe(3)]morphiceptin (H-Tyr-Pro-D-Phe-Pro-NH(2)) and endomorphin-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH(2)) containing the pseudoproline (Psi Pro) (4R)-thiazolidine-4-carboxylic acid (Cys[Psi(R1,R2)pro]) or (4S)-oxazolidine-4-carboxylic acid (Ser[Psi(R1,R2)pro]) in place of Pro(2) were synthesized. The pseudoproline ring in these compounds was either unsubstituted (R(1), R(2) = H) or dimethylated (R(1), R(2) = CH(3)) at the 2-C position. 2-C-dimethylated pseudoprolines are known to be quantitative or nearly quantitative inducers of the cis conformation around the Xaa(i-1)-Xaa(i)[Psi(CH(3),CH)(3)pro)] imide bond. All dihydropseudoproline-containing analogues (R(1), R(2) = H) showed good mu opioid agonist potency in the guinea pig ileum (GPI) assay, high mu receptor binding affinity in the rat brain membrane binding assay, and, like their parent peptides, excellent mu receptor binding selectivity. (1)H NMR spectroscopic analysis of the Cys[Psi(H,H)pro](2)- and Ser[Psi(H,H)pro](2)-containing analogues in DMSO-d(6) revealed that they existed in a conformational equilibrium around the Tyr-Xaa[Psi(H,H)pro] peptide bond with cis/trans ratios of 40:60 and 45:55, respectively. The dimethylated thiazolidine- and oxazolidine-containing [D-Phe(3)]morphiceptin- and endomorphin-2 analogues (R(1), R(2) = CH(3)) all retained full mu agonist potency in the GPI assay and displayed mu receptor binding affinities in the nanomolar range and high mu receptor selectivity. As expected, no conformers of the latter analogues with a trans conformation around the Tyr-Xaa[Psi(CH(3),CH(3)pro)] imide bond were detected by (1)H NMR spectral analysis, indicating that in these compounds the cis conformation is highly predominant (>98%). These results represent the most direct evidence obtained so far to indicate that morphiceptin and endomorphin-2 have the cis conformation around the Tyr-Pro peptide bond in their bioactive conformations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».