Phosphorylation-dependent inhibition of mineralization by osteopontin ASARM peptides is regulated by PHEX cleavage
Notice bibliographique
Résumé
The SIBLING family (small integrin-binding ligand N-linked glycoproteins) of mineral-regulating proteins, which includes matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) and osteopontin (OPN), contains an acidic serine- and aspartate-rich motif (ASARM). X-linked hypophosphatemia caused by inactivating mutations of the PHEX gene results in elevated mineralization-inhibiting MEPE-derived ASARM peptides. Although the OPN ASARM motif shares 60% homology with MEPE ASARM, it is still unknown whether OPN ASARM similarly inhibits mineralization. In this study we have examined the role of OPN ASARM and its interaction with PHEX enzyme using an osteoblast cell culture model, mass spectrometry, mineral-binding assays, and computational modeling. MC3T3-E1 osteoblast cultures were treated with differently phosphorylated OPN ASARM peptides [with 5 phosphoserines (OpnAs5) or 3 phosphoserines (OpnAs3)] or with control nonphosphorylated peptide (OpnAs0). Phosphorylated peptides dose-dependently inhibited mineralization, and binding of phosphorylated peptides to mineral was confirmed by a hydroxyapatite-binding assay. OpnAs0 showed no binding to hydroxyapatite and did not inhibit culture mineralization. Computational modeling of peptide-mineral interactions indicated a favorable change in binding energy with increasing phosphorylation consistent with hydroxyapatite-binding experiments and inhibition of culture mineralization. Addition of PHEX rescued inhibition of mineralization by OpnAs3. Mass spectrometry of cleaved peptides after ASARM-PHEX incubations identified OpnAs3 as a PHEX substrate. We conclude that OPN ASARM inhibits mineralization by binding to hydroxyapatite in a phosphorylation-dependent manner and that this inhibitor can be cleaved by PHEX, thus providing a mechanistic explanation for how loss of PHEX activity in X-linked hyposphosphatemia can lead to extracellular matrix accumulation of ASARM resulting in the osteomalacia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».