Regulatory Haplotypes in <i>ARG1</i> Are Associated with Altered Bronchodilator Response
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: β₂-agonists, the most common treatment for asthma, have a wide interindividual variability in response, which is partially attributed to genetic factors. We previously identified single nucleotide polymorphisms in the arginase 1 (ARG1) gene, which are associated with β₂-agonist bronchodilator response (BDR). OBJECTIVES: To identify cis-acting haplotypes in the ARG1 locus that are associated with BDR in patients with asthma and regulate gene expression in vitro. METHODS: We resequenced ARG1 in 96 individuals and identified three common, 5' haplotypes (denoted 1, 2, and 3). A haplotype-based association analysis of BDR was performed in three independent, adult asthma drug trial populations. Next, each haplotype was cloned into vectors containing a luciferase reporter gene and transfected into human airway epithelial cells (BEAS-2B) to ascertain its effect on gene expression. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: BDR varied by haplotype in each of the three populations with asthma. Individuals with haplotype 1 were more likely to have higher BDR, compared to those with haplotypes 2 and 3, which is supported by odds ratios of 1.25 (95% confidence interval, 1.03-1.71) and 2.18 (95% confidence interval, 1.34-2.52), respectively. Luciferase expression was 50% greater in cells transfected with haplotype 1 compared to haplotypes 2 and 3. CONCLUSIONS: The identified ARG1 haplotypes seem to alter BDR and differentially regulate gene expression with a concordance of decreased BDR and reporter activity from haplotypes 2 and 3. These findings may facilitate pharmacogenetic tests to predict individuals who may benefit from other therapeutic agents in addition to β(2)-agonists for optimal asthma management. Clinical trial registered with www.clinicaltrials.gov (NCT00156819, NCT00046644, and NCT00073840).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».