Abstract 4377: Metronomic oral prodrug of gemcitabine (LY2334737) causes antitumor effects with concomitant increase in intratumoral blood flow
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metronomic chemotherapy is the regular administration of chemotherapy drugs at relatively low minimally toxic doses without prolonged break periods; it is currently undergoing phase III trial evaluation. Metronomic chemotherapy is thought to cause anti-tumor effects primarily by antiangiogenic mechanisms, both locally by targeting endothelial cells of the tumor neovasculature and systemically by effects on bone marrow derived cells, including circulating endothelial progenitor cells (CEPs). Previous studies have shown reduction of CEPs by metronomic administration of a number of different chemotherapeutic drugs, including cyclophosphamide, paclitaxel, topotecan, and tegafur plus uracil. Here we report results evaluating the properties of metronomic administration of an oral prodrug of gemcitabine LY2334737 (LY) in non tumor-bearing mice, and in preclinical models of human ovarian (SKOV3-13) and breast cancer (LM2-4) xenografts. Through daily gavage (at 6mg/kg/day) the schedules tested were devoid of toxicity and caused anti-tumor effects; however, a suppressive effect on CEPs was not detected. Human SKOV3-13 ovarian cancer cells were grown as ascites in SCID mice; LY monotherapy (6mg/kg/day), as well as LY in combination with metronomic cyclophosphamide (CTX, 20mg/kg/day), caused a significant increase in survival (n=5 mice per group, p<0.05) compared to controls. Human LM2-4 breast cancer cells, implanted orthotopically into SCID mice, were growth inhibited by LY monotherapy (at 6mg/kg/day as well as at 8mg/kg/day; n=5 mice per group, p<0.05). LM2-4 tumors were also growth inhibited by the combination of LY (6mg/kg/day) plus a bolus of CTX (100mg/kg, single dose) followed immediately by a maintenance regimen of metronomic CTX (20mg/kg/day); this combination did not produce any overt toxicity. Unexpectedly metronomic LY administration caused increased intratumoral blood flow, as measured by ultrasound after 1 week and after 4 weeks of continuous treatment, in luciferase-tagged LM2-4 tumor xenografts; and the increase in blood flow coincided with a relative increase in tumor bioluminescence. Paraffin embedded LM2-4 tumor sections from the therapy experiments were further analyzed by Angiogenesis and by Tumor Health Panel analyses; LY monotherapy did not caused any significant changes in tumor hypoxia, or in intratumoral vessel density, compared to controls. These results highlight the possibility of significant anti-tumor effects mediated by metronomic administration of some chemotherapy drugs without a concomitant inhibition of systemic angiogenesis. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 4377. doi:1538-7445.AM2012-4377
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».