Pyrimethamine as a Potential Pharmacological Chaperone for Late-onset Forms of GM2 Gangliosidosis
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Late-onset GM2 gangliosidosis is composed of two related, autosomal recessive, neurodegenerative diseases, both resulting from deficiency of lysosomal, heterodimeric beta-hexosaminidase A (Hex A, alphabeta). Pharmacological chaperones (PC) are small molecules that can stabilize the conformation of a mutant protein, allowing it to pass the quality control system of the endoplasmic reticulum. To date all successful PCs have also been competitive inhibitors. Screening for Hex A inhibitors in a library of 1040 Food Drug Administration-approved compounds identified pyrimethamine (PYR (2,4-diamino 5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine)) as the most potent inhibitor. Cell lines from 10 late-onset Tay-Sachs (11 alpha-mutations, 2 novel) and 7 Sandhoff (9 beta-mutations, 4 novel) disease patients, were cultured with PYR at concentrations corresponding to therapeutic doses. Cells carrying the most common late-onset mutation, alphaG269S, showed significant increases in residual Hex A activity, as did all 7 of the beta-mutants tested. Cells responding to PC treatment included those carrying mutants resulting in reduced Hex heat stability and partial splice junction mutations of the inherently less stable alpha-subunit. PYR, which binds to the active site in domain II, was able to function as PC even to domain I beta-mutants. We concluded that PYR functions as a mutation-specific PC, variably enhancing residual lysosomal Hex A levels in late-onset GM2 gangliosidosis patient cells.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle