IC‐P‐051: Synthesis and Evaluation of Butyrylcholinesterase Ligands for Neuroimaging Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
Butyrylcholinesterase (BuChE) is a serine hydrolase enzyme that, along with acetylcholinesterase (AChE), catalyzes the hydrolysis of acetylcholine. Increased levels of BuChE are observed in Alzheimer's disease brain especially in neuritic plaques and neurofibrillary tangles, characteristic of the disease. This makes BuChE a suitable target for disease-specific neuroimaging. Cholinesterase ligands currently being investigated for imaging have the radioisotope in that part of the molecule that is the initial leaving group in the enzyme catalyzed hydrolysis. This may be, in part, responsible for poorly defined images with these ligands. We propose that BuChE-specific radiopharmaceuticals, having the radioisotope in the part of the molecule that forms the ligand-enzyme intermediate, can be used in PET and SPECT imaging to detect this enzyme in vivo, and thus the neuritic plaques and neurofibrillary tangles associated with AD. Imaging the AD plaques and tangles may provide an early diagnosis as well as a method for treatment monitoring. Piperidinols and pyrrolidinols were reacted with various acid chlorides and isocyanates to produce corresponding esters and carbamates, respectively. These compounds were evaluated using enzyme kinetics for their affinity towards both BuChE and AChE. BuChE-specific ligands were then transformed into intermediates suitable for incorporation of a radiolabel, either I for SPECT or F for PET imaging. Carrier free radiolabeled ligands were then administered to experimental animals and the distribution of BuChE in vivo determined. Several piperidinols and pyrrolidinols proved to be specific ligands for BuChE. These ligands were successfully transformed into both tin and tosylate intermediates. I was successfully incorporated into these molecules. Preliminary animal imaging indicated regional distribution of ligands. BuChE has been previously demonstrated to be involved in the pathology of AD. We have synthesized several BuChE-specific ligands that have been successfully radiolabeled. Preliminary animal imaging with these ligands indicated that there is regional distribution in the body and that these ligands are taken up into the brain. Further refinement of imaging methodology is underway. The imaging of BuChE in vivo may facilitate early diagnosis and treatment monitoring of AD.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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